自乳化藥物傳遞系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)的計(jì)算機(jī)模擬研究
 
摘 要：從熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)角度對(duì)自乳化系統(tǒng)進(jìn)行了計(jì)算機(jī)模擬研究，計(jì)算機(jī)模擬是研究自乳化系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和特性的方法，并對(duì)它的應(yīng)用前景作了進(jìn)一步的展望。利用Material Studio 4.2中的耗散粒子動(dòng)力學(xué)（DPD）方法對(duì)可用于自乳化藥物在水中的聚集體形態(tài)進(jìn)行了模擬。模擬結(jié)果表明：比例對(duì)表面活性劑聚集體影響較大。隨著表面活性劑濃度的增加，聚集體由球形向棒狀轉(zhuǎn)變；
關(guān)鍵詞：耗散粒子動(dòng)力學(xué)（DPD）；表面活性劑；比例；形態(tài)；模擬
前言
 
自乳化技術(shù)被廣泛用于農(nóng)藥和殺蟲劑工業(yè)已有多年。自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(Self—Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑，其基本特征是可在胃腸道內(nèi)或環(huán)境溫度適宜(通常指體溫37攝氏度)及溫和攪拌的情況下，自發(fā)乳化形成的。而當(dāng)親水性表面活性劑(HLB>12)含量較高或同時(shí)使用助乳化劑時(shí)，在輕微攪動(dòng)下可制得更精細(xì)的乳劑(粒徑<100 am)，則被稱為自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)。目前已有先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)方法用于分析自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)如靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的光散射，小角X光散射，小角中子散射等散射技術(shù)及傅里葉變換紅外，紫外，核核磁共振等光譜技術(shù)。除X射線可得到直接結(jié)構(gòu)信息外，其它實(shí)驗(yàn)方法不能提供自乳化藥物傳遞系統(tǒng)的微觀結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)性質(zhì)。因此人們用計(jì)算機(jī)模擬研究自乳化藥物傳遞系統(tǒng)，力求提供微觀結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。研究自乳化過程模擬，可以更深入地了解表面活性劑各種作用的微觀機(jī)理為其應(yīng)用提供理論指導(dǎo)。Material Studio 4.2中的耗散粒子動(dòng)力學(xué)（DPD）模塊是Accelrys公司的一個(gè)計(jì)算機(jī)模擬程序。這種方法可以從分子水平上研究介于微觀和宏觀之間的一些性質(zhì)，可以通過DPD方法模擬表面活性劑在溶液中的介觀相^[5-8]。DPD模塊通過理論模擬，從介觀水平上為實(shí)驗(yàn)提供參照，有利于新型表面活性劑的研制和開發(fā)，從而可節(jié)約成本，縮短研發(fā)時(shí)間。
 
1. 模擬與方法
    
1.1模擬原理
表面活性劑分子含有兩個(gè)或兩個(gè)以上的疏水尾鏈、親水頭基和一個(gè)連接基團(tuán)，因此DPD模型中定義疏水尾鏈、親水頭基兩種粒子。粒子與粒子之間彼此采用簡(jiǎn)單的諧振動(dòng)彈簧連接，每個(gè)粒子代表表面活性劑分子中相應(yīng)大小和長(zhǎng)度的基團(tuán)^[10,11,13]，所用粒子連接在一起形成表面活性劑分子的DPD模型。在模擬中建立了Flory Huggins參數(shù)x與DPD參數(shù)α_ij之間的線性關(guān)系^[8,14]，進(jìn)而把Flory Huggins參數(shù)轉(zhuǎn)化為模擬中的DPD相互作用參數(shù)。當(dāng)x＞０，即α_ij＞２５時(shí)，粒子之間傾向于相分離；α_ij＜２５時(shí)，粒子之間傾向于相互吸引（混合）；而認(rèn)為當(dāng)α_ij＝２５時(shí)，粒子之間無作用^[7]。選取不同的參數(shù)表示表面活性劑的頭基、尾基、聯(lián)接基和水相互作用的不同，則可用此相互作用參數(shù)描述表面活性劑和水彼此間相互作用的大小。運(yùn)用單一變量的原理設(shè)置表面活性劑，水，油相互作用的DPD參數(shù)。計(jì)算的參數(shù)列于上表中。X＝V_ref(δ_i－δ_j)²/RT在20×20×20大小的立方格子中進(jìn)行模擬，粒子的密度為ρ＝3.0，因此，模擬體系中包含3000個(gè)粒子^[8,9]（包含水粒子和表面活性劑粒子），10000步的模擬，**終得到模擬平衡狀態(tài)。通過不斷地向模擬格子中添加表面活性劑分子，以研究濃度變化對(duì)表面活性劑聚集形態(tài)的影響。模擬開始時(shí)，所有體系均采用隨機(jī)分布，在各個(gè)方向應(yīng)用周期性邊界條件，通過一定步數(shù)模擬，**終得到模擬達(dá)到平衡的表面活性劑分子的聚集形態(tài)。
1.2模擬條件設(shè)置
（1） 分子模型設(shè)置：表面活性劑（Diblock）:A 1 B 4  水（Water）:W 1  油（Oil）:O 1 
（2） 模擬體系大?。?0×20×20rc³
（3） 相互作用力（Interactions）設(shè)置如下表
表1 本課題粒子的DPD相互作用參數(shù)(DPD單位)

	A	B	W	O
A B W O	25 90 28 80	90 25 70 29	28 70 25 100	80 29 100 25

 
 
（4） 時(shí)間步長(zhǎng)(time step)設(shè)定為0.05，每1000個(gè)時(shí)間單元重新開始構(gòu)型。每10000個(gè)步長(zhǎng)重新在前一個(gè)結(jié)果下繼續(xù)計(jì)算(Restart)，并自動(dòng)保留結(jié)果。
（5） 相對(duì)含量（Relative amount）
表2 本課題粒子的相對(duì)含量

	Fraction
	1	2	3
Diblock Water Oil	0.01 0.98 0.01	0.05 0.90 0.05	0.10 0.80 0.10

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2　結(jié)果與討論
2.1表觀分析
表面活性劑的濃度（摩爾分?jǐn)?shù)為單位）對(duì)聚集體的形態(tài)有顯著的影響。下圖1，2，3依次為相對(duì)含量圖表中的第1，2，3組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所得。由圖可見，表面活性劑濃度的增大有利于表面活性劑在水中形成膠束聚集體。隨著表面活性劑濃度的增加，聚集體由球形向棒狀轉(zhuǎn)變，趨勢(shì)與文獻(xiàn)報(bào)道的一致^[10,11]。
 
圖1表面活性劑濃度為1%時(shí)的聚集形態(tài)
增加表面活性劑濃度，表面活性劑更易發(fā)生由不規(guī)則形狀的膠束向球狀膠束的轉(zhuǎn)變。表面張力，聚集度對(duì)聚集體的影響是主要因素。隨著表面活性劑的增多，聚集數(shù)增加，表面活性劑所包的油分子聚集體從不規(guī)則形狀逐步向表面張力更小，聚集度更大的球狀聚集體轉(zhuǎn)變。當(dāng)表面活性劑濃度即膠團(tuán)聚集數(shù)足夠大時(shí)，聚集體形狀就轉(zhuǎn)變?yōu)榘魻?sup>[10]。
 
 圖2表面活性劑濃度為5%時(shí)的聚集形態(tài)
 
圖3 表面活性劑濃度為10%時(shí)的聚集形態(tài)
因此，表面活性劑更易形成聚集數(shù)大的聚集體，其形態(tài)容易發(fā)生由不規(guī)則形狀到球形再到棒狀的轉(zhuǎn)變。
2.2內(nèi)部剖面分析
以上看到的都是外部形貌，為了更清楚直接地了解自乳化微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，我們作了進(jìn)一步的分析。如下面圖4，是圖2表面活性劑濃度為5%時(shí)的聚集形態(tài)的內(nèi)部剖面圖?？梢院芮宄目吹奖砻婊钚詣┖退?、混合體系的內(nèi)部分子分布情況：
 
圖4表面活性劑濃度為5%時(shí)的聚集形態(tài)的內(nèi)部剖面圖
圖4中內(nèi)部為表面活性劑的疏水端緊密聚集包圍油分子成球狀結(jié)構(gòu)，外部為表面活性劑的親水端均勻分布在球的外側(cè)形成一層膜狀結(jié)構(gòu)，兩者作用使體系更加穩(wěn)定。隨著表面活性劑濃度的增加內(nèi)部親油端排列更為緊湊，外部親水端分布更加致密，逐漸形成棒狀結(jié)構(gòu)，從而使整個(gè)體系更加穩(wěn)定的。
各組分間的混合比例是控制膠束形貌的關(guān)鍵因素之一。無論從表觀形態(tài)還是內(nèi)部剖視我們都可以發(fā)現(xiàn)：通過小幅度改變各組分混合比例，混合體系中的各組分便會(huì)形成一系列具有全新形貌和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的聚集體。
 
４　結(jié)　論
利用DPD模型模擬了不同結(jié)構(gòu)表面活性劑在水中的聚集體形態(tài)。隨著表面活性劑濃度的增加，聚集體由球形向棒狀轉(zhuǎn)變；
對(duì)于表面活性劑、油、水混合體系來說，三種組分間的混合比例是控制膠束形貌的關(guān)鍵因素之一。僅僅通過混合比例的小幅度改變，混合體系便自組裝形成一系列具有全新形貌和內(nèi)部結(jié)構(gòu)的聚集體。
當(dāng)然，上述結(jié)論還只是定性的。本文所研究的體系及采取的研究手段，是一種較為前沿的方法，對(duì)體系的復(fù)雜性還有待于更充分的認(rèn)識(shí)，對(duì)不同分子的類型還需要采取更多的研究手段，全面描述分子在水溶液中形成膠束的機(jī)理還需要深入的研究。盡管如此，本文的工作為膠束的應(yīng)用展示了良好而廣闊的前景，為下一步的深入研究打下了良好的基礎(chǔ)。